Türkiye'de bir ilacın piyasaya çıkabilmesi için Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından ruhsat verilmesi zorunludur. Ruhsatlandırmanın temel ilkesi, ilacın kalitesinin, etkinliğinin ve güvenliliğinin bilimsel ve klinik verilerle kanıtlanmasıdır. Bunun yanı sıra ruhsat sahibinin piyasaya arzdan sonra da farmakovijilans süreçlerini kesintisiz sürdürmesi gerekmektedir.
Ruhsat Başvurusunda Temel İlkeler
Ruhsat başvurusunun özünde, söz konusu ürünün kalite, etkinlik ve güvenlilik açısından bilimsel ve klinik verilerle desteklenmesi yatmaktadır. Bu üç boyutun birlikte karşılanması hem ilk ruhsat hem de sonraki süreçler için temel ölçüt olmaya devam etmektedir. Farmakovijilans sürekliliği ise yalnızca başvuru aşamasında değil, ruhsatın tüm geçerlilik süresi boyunca korunması gereken bir yükümlülüktür.
Jenerik İlaç Ruhsatı ve Biyoeşdeğerlik Koşulları
Jenerik bir ürünün ruhsatlandırılmasında referans ilacın klinik ve ön klinik çalışmalarının tekrarlanması zorunlu tutulmamaktadır. Bunun yerine biyoeşdeğerlik çalışmaları ve kalite modülleri yeterli kabul edilmektedir.
Biyoeşdeğerlik çalışmaları genellikle tek doz, çapraz tasarımlı olarak planlanmakta ve uygun yıkama periyotları gözetilerek yürütülmektedir. Cmax ve AUC parametreleri için yüzde doksanlık güven aralığının kabul sınırları genellikle yüzde seksen ile yüzde yüz yirmi beş arasında tanımlanmaktadır. Dar terapötik aralıklı moleküller ile yüksek değişkenlik gösteren ilaçlar için bu standart tasarımdan farklı yaklaşımların uygulanabildiği belirtilmektedir; söz konusu özel durumlar için geçerli eşik değerleri ve tasarım ayrıntıları mevcut veride ayrıntılandırılmamıştır.
Varyasyon Sınıflandırması
Ruhsatlı bir ürünle ilgili değişikliklerin kapsamına göre varyasyonlar minör ve majör olarak ikiye ayrılmaktadır. Minör varyasyonlar Tip IA ve Tip IB olarak alt gruplara ayrılır; idari güncellemeler ile küçük üretim yeri değişiklikleri bu kapsamda değerlendirilebilmektedir. Formülasyon, üretim süreci, endikasyon, dozaj veya farmakovijilans sistemindeki esaslı değişiklikler ise Tip II olarak nitelendirilen majör varyasyon kapsamına girmektedir. Değişikliğin hangi kategoriye girdiğinin yanlış belirlenmesi başvuru sürecini uzatabilmektedir.
Ruhsatın Geçerlilik Süresi ve Yenilenmesi
İlk ruhsat çoğunlukla beş yıllık süre için verilmektedir. Ruhsat sahibinin farmakovijilans yükümlülüklerini yerine getirmesi ve risk-fayda dengesine ilişkin güncel değerlendirmelerin olumlu sonuçlanması durumunda süresiz uzatma gündeme gelebilmektedir. Bu çerçevenin istisnalarına ilişkin ayrıntılar mevcut veride yer almamaktadır.
Ruhsat yenileme sürecinde periodik güvenlilik güncelleme raporları olan PSUR ve PBRER ile güvenlilik sinyallerinin yenileme dosyasına eksiksiz yansıtılması ret veya askı riskini azaltmaktadır. PSUR ve PBRER döngüleri bu nedenle farmakovijilans yükümlülüklerinin ve yenileme dosyasının ayrılmaz bir parçasını oluşturmaktadır.
Farmakovijilans Yükümlülükleri
Ruhsat sahibi, farmakovijilans sistemi kapsamında birkaç kritik yapıyı kurmak zorundadır. Bunların başında sorumlu kişi olarak atanacak QPPV (Qualified Person for Pharmacovigilance) gelmektedir. Bunun yanında farmakovijilans ana dosyası olan PVP ile Risk Yönetim Planının hazırlanması zorunludur. Sinyal tespiti ve değerlendirmesi, bireysel vaka güvenlilik raporları ve periyodik güvenlilik raporları da bu sistemin temel bileşenlerini oluşturmaktadır.
Güvenlilik bildirimleri için TİTCK portal süreçlerine uyum zorunludur. Ciddi ve beklenmeyen advers olaylar hızlı raporlama yükümlülüğü kapsamına girmektedir.
Üretim ve GMP Uygunluğu
Üretim yeri Türkiye'de ya da yurt dışında bulunmasına bakılmaksızın, İyi Üretim Uygulamaları anlamına gelen GMP standartlarına uygunluğun denetim raporu veya sertifika ile belgelenmesi gerekmektedir.
Ruhsat sonrasında üretim yerinin değiştirilmesi genellikle Tip II varyasyon kapsamında değerlendirilmektedir. Bu süreçte validasyon çalışmaları, karşılaştırmalı çözünme testleri ve stabilite verilerinin dosyalanması beklenmektedir. Farklı varyasyon kategorisinin uygulanabileceği istisnai durumlar bulunmakla birlikte, bu ayrımın dayanağı olan koşullar mevcut veride belirtilmemiştir.
İlaç Takip Sistemi ve Piyasaya Arz Öncesi Bildirimler
Ürünün üretim aşamasından hastaya ulaşmasına kadar izlenebilirliğinin sağlanması amacıyla İlaç Takip Sistemi ve karekod uygulaması zorunlu tutulmaktadır. Ürün piyasaya arz edilmeden önce gerekli İTS bildirimleri yapılmalıdır. Sistem aynı zamanda sahte veya kaçak ürün riskinin azaltılmasına ve geri çağırma operasyonlarının yönetilmesine de hizmet etmektedir.
Klinik Araştırmalarda Hukuki Gereklilikler
Klinik araştırmaların yürütülmesinde İyi Klinik Uygulamalar kurallarına uyum, etik kurul onayı alınması ve TİTCK izin süreçlerinin tamamlanması zorunludur. Araştırma katılımcılarına yönelik bilgilendirilmiş onay formlarının yerelleştirilmesi ve araştırma sürecinde güvenlilik raporlaması da bu kapsamda değerlendirilmektedir. Uluslararası çok merkezli çalışmalarda ise sınır ötesi veri aktarımında Kişisel Verilerin Korunması Kanunu kapsamındaki uyum koşullarına uyum aranmaktadır.
Reçeteli İlaçlarda Tanıtım ve Reklam Kuralları
Reçeteli ilaçlarda halka doğrudan reklam yapılması yasaktır. Hekim, eczacı ve diğer sağlık meslek mensuplarına yönelik bilimsel tanıtım faaliyetleri serbest olmakla birlikte sıkı denetime tabidir. Tanıtım elemanlarının faaliyetleri, numune uygulamaları, toplantı sponsorlukları ve hediyeler ile kişisel veri işleme kuralları bu denetimin kapsamı içinde yer almaktadır.
Patent ve Fikri Mülkiyet Uyuşmazlıkları
İlaç ruhsatlandırma sürecinde patent ihlali, patent hükümsüzlüğü veya haksız rekabet iddiaları gündeme gelebilmektedir. Bu tür uyuşmazlıklarda geçici hukuki koruma yollarından olan ihtiyati tedbirden yararlanılabilmektedir. Tedbir talebi ruhsat süreciyle eş zamanlı olarak ileri sürülebilmekte ve ürünün pazara girişini doğrudan etkileyebilmektedir.
TİTCK Kararlarına İtiraz ve İdari Yargı Yolu
TİTCK tarafından verilen ruhsat reddi veya benzeri idari kararlara karşı önce idari başvuru ve itiraz yoluna, ardından idari yargı yoluna başvurulabilmektedir. Yürütmenin durdurulması ve iptal talepleri, ruhsat sürecini askıya alabileceğinden pazara giriş takvimlerini doğrudan etkileyen sonuçlar doğurabilmektedir.
Jenerik ilaç ruhsatı için klinik çalışma tekrar etmek zorunlu mudur?
Hayır, jenerik ilaç başvurusunda referans ürünün klinik ve ön klinik verilerini yeniden üretmek zorunlu değildir. Biyoeşdeğerlik çalışmaları ve kalite modülleri yeterli kabul edilmektedir. Biyoeşdeğerlik çalışmasında genellikle tek doz, çapraz tasarım uygulanmakta; Cmax ile AUC parametreleri için yüzde doksanlık güven aralığının genellikle yüzde seksen ile yüzde yüz yirmi beş sınırları içinde kalması aranmaktadır. Dar terapötik aralıklı moleküller ile yüksek değişkenlik gösteren ilaçlar için farklı tasarımların uygulanabildiği belirtilmekle birlikte, bu gruplara özgü eşik değerleri ayrıntılandırılmamıştır.
Ruhsat ne kadar süreyle geçerlidir?
İlk ruhsat çoğunlukla beş yıllık verilmektedir. Farmakovijilans yükümlülüklerin eksiksiz yerine getirilmesi ve risk-fayda dengesinin olumlu sürmesi durumunda süresiz uzatma mümkün olabilmektedir. Ruhsat yenileme sürecinde PSUR ve PBRER raporlarının yenileme dosyasına eksiksiz yansıtılması ret ve askı riskini azaltmaktadır.
Üretim yeri değişikliği ruhsatı nasıl etkiler?
Üretim yerinin değiştirilmesi genellikle Tip II varyasyon olarak nitelendirilmekte ve bu değişikliğin validasyon, karşılaştırmalı çözünme ile stabilite verileriyle birlikte dosyalanması gerekmektedir. Yeni üretim yerinin de GMP uygunluğunu belgeleyen denetim raporu veya sertifika sunması zorunludur.
Farmakovijilans kapsamında ruhsat sahibinin temel yükümlülükleri nelerdir?
Ruhsat sahibi QPPV ataması yapmak, farmakovijilans ana dosyasını ve Risk Yönetim Planını hazırlamak, sinyal tespiti ile değerlendirme süreçlerini yürütmek ve periyodik güvenlilik raporlarını sunmak zorundadır. Ciddi beklenmeyen advers olaylar hızlı raporlama yükümlülüğü kapsamına girmekte ve TİTCK portal süreçlerine uyum sağlanması gerekmektedir.
Uluslararası klinik araştırmalarda veri aktarımı için özel koşullar var mıdır?
Çok merkezli uluslararası çalışmalarda ülkeler arasında gerçekleşen veri aktarımlarında Kişisel Verilerin Korunması Kanunu kapsamındaki uyum koşulları aranmaktadır. Bu zorunluluk araştırma planlaması aşamasında gözetilmesi gereken bir gereklilik olarak öne çıkmaktadır.
Hukuki uyarı: Bu içerik genel bilgilendirme amacı taşır; somut olay değerlendirmesi için avukata başvurulmalıdır.
Hazırlayan: Av. Erdal Ersoy